Un católico y un ateo intentan batirse en duelo a muerte, cada uno por defender sus ideas. No lo consiguen, pues siempre tiene que huir de las autoridades que tratan de impedírselo, lo que al final termina por convertilos en aliados.
En su huida en busca de un lugar donde librar el duelo, una huida que se produce por tierra y mar, incluso por aire y hasta estratosféricamente (Chesterton fabula aquí deliciosamente con naves volantes que van hasta las estrellas), acabarán dirigiéndose del sur de Inglaterra a las islas del Canal de la Mancha merced a unos avatares por momentos delirantes y plenos de comicidad, y por momentos emotivos, en tanto la amistad de los dos forajidos va consolidándose precisamente a partir de sus presupuestos ideológicos contrarios. Como el resto de las obras de Chesterton, La esfera y la cruz abunda en paradojas y aventuras que bordean lo insólito, hasta desembocar en una insurrección en un manicomio, desatada por el ateo y el católico, en una sucesión de cuadros tan disparatados como mordaces a través de los cuales hace Chesterton una crítica feroz de las instituciones psiquiátricas y de los médicos, así como de todo lo que convencionalmente se tiene por razonable y cuerdo.