Nero Wolfe pesa cerca de 150 kilos, bebe más de diez litros de cerveza por día (sin que esto le produzca ningún síntoma de ebriedad), y cultiva su pasión por coleccionar orquídeas de incalculable valor. Es una persona terca y malhumorada, que vive ayudado por su eficiente colaborador Archie Goodwin, su cocinero Fritz y un jardinero. No acostumbra a moverse de su casa y tiene horarios muy limitados para recibir clientes. Sus métodos son estrictos, primarios e incluso algunas veces ilegales o estorbando a la policía, mientras Archie y Saúl Panzer (su otro ayudante en casos policiales) buscan pistas, Wolfe se dedica a pensar, en medio de abundantes banquetes y vasos de cerveza.
Tiene un control excesivo sobre el dinero, y sus honorarios como detective profesional son elevados. No toma ningún caso gratis, así esté rodeado del más absoluto misterio. Es un hombre que considera su profesión únicamente como un trabajo.
No se conoce ningún dato familiar ni amoroso de Wolfe, salvo que en el libro Sobre mi cadáver aparece una muchacha que dice ser su hija. Sin embargo, Wolfe, lejos de enternecerse, es duro e inflexible con todos.