Rom, ca 1465
Lucrezia Borgia forsøger at forgifte sin mand, men det mislykkes. Til gengæld bliver han så skræmt at han flygter. Karl VIII erobrer Napoli, men dør til gengæld i en lavastrøm fra Vesuv. Cesare var flygtet fra gidseltilværelsen ved Karl til Machiavellis domicil i Firenze og er nu fri til at forfølge sine ambitioner. Han beder sin far om at blive hærfører, men den rolle er tiltænkt broderen Giovanni, så fyrsteslægterne Orsini, Colona og Sforza kan blive undertrykt. Cesare udtrykker sin uenighed og bliver forvist. Til gengæld bliver Giovanni fisket op af Tiberen som lig. Borgia raser og sorger, men ender med at tage Cesare til nåde som sin søn, selv om han har myrdet Giovanni.
Lucrezia føder et barn med to hoveder. Det ene ligner hendes far, det andet hendes bror. Hun dør kort tid efter fødslen. Imens forfører Cesare mesteren Leonardo da Vinzi for at få ham til at skabe krigsmaskiner og han drager i felten med disse og overvinder alle. Borgia herredømmet holder dog kun få år.
Cesare overvinder alle og fører den kætterske munk Savonarola med til sin far, der lader ham brænde. Alle kardinalerne knæler og anerkender Borgia, men en af dem, Guiliano delle Rovere, er svigefuld og lader ham forgifte.
Efter faderens død smuldrer Cesares magt og della Rovere vælges til ny pave under navnet Julius II.
Micheletto vender hjem til sin mor og de begår selvmord sammen.

Vanitas vanitatum et omnia vanitas. Endeløs tomhed. Alt er tomhed. ( )